La medicina personalizada es la gran promesa para el tratamiento del cáncer. Gracias a los avances en los últimos años es posible conocer más en profundidad los diferentes tipos de tumores, y descubrir así potenciales dianas terapéuticas basadas en las características moleculares de las células cancerígenas. En algunos tipos de cáncer, la combinación de inmunoterapia con estas terapias dirigidas empieza a dar resultados.

Sin embargo, en el cáncer urotelial avanzado parece que esta combinación no acaba de lograr mejorar la eficacia de la inmunoterapia como monoterapia.

Así se pone de manifiesto un nuevo estudio publicado en la revista Nature Medicine, en el que ha participado el doctor Joan Carles, jefe del Grupo del programa de Tumores Genitourinarios, del SNC y Sarcoma del Vall d’Hebron Instituto de Oncología (VHIO), incluido dentro del Campus Vall d’Hebron. En un ensayo muy novedoso se quería comprobar si la combinación de durvalumab, un anticuerpo monoclonal anti-PD-L1, con diferentes terapias dirigidas a las distintas alteraciones genómicas encontradas en el tumor mejoraba los resultados de pacientes con cáncer urotelial avanzado.

"Estudios previos ya habían demostrado que el uso de durvalumab tenía eficacia en pacientes que habían desarrollado resistencia a la quimioterapia, y lograba remisiones duraderas en un subconjunto de estos pacientes. Sabiendo que el cáncer urotelial se caracteriza por varias alteraciones genómicas recurrentes, se pensó que combinar este anticuerpo con fármacos dirigidos a la alteración molecular hallada en el tumor podría ofrecer beneficios para estos pacientes que se encontraban en progresión después de un primer tratamiento", explica el doctor Joan Carles.

De esta forma se planteó ver hasta qué punto podría ser útil la combinación con tres diferentes tipos de inhibidores: los inhibidores del factor de crecimiento de fibroblastos, los de la enzima poli ADP ribosa polimerasa –más conocido por las siglas PARP– y los de TORC1/2. "Existían justificaciones para probar estas tres combinaciones, aunque en cáncer urotelial solo se había probado con anterioridad con resultados positivos la inhibición del factor de crecimiento de fibroblastos", añade el doctor Joan Carles.

Un diseño novedoso

Para poder avanzar en esta línea, y antes de implicarse en un estudio más costoso y con un mayor número de pacientes, se planteó la posibilidad de emplear un nuevo diseño adaptativo de múltiples brazos, impulsado por biomarcadores, para determinar si estas combinaciones, y potencialmente otras, eran útiles. Para todo ello se incluyó a un total de 391 pacientes, 135 de los cuales fueron asignados a uno de los seis brazos del estudio, incluido un brazo de monoterapia con durvalumab que serviría para comprobar si la adición de cualquiera de los inhibidores ofrecía una mejora en los resultados.

Las tasas de respuesta variaron entre el 9 y el 36%, pero en ningún caso superaron la observada con la monoterapia con durvalumab, que fue del 40%. Así mismo la supervivencia general y la supervivencia libre de progresión fueron similares en los brazos de combinación y en el brazo de monoterapia con el anticuerpo monoclonal.

"Lo que hemos podido ver es que la terapia dirigida y la inmunoterapia combinadas no mejoraron la actividad, a pesar de una cuidadosa selección de los pacientes. Esto parece indicar que al menos en el cáncer urotelial este abordaje no es la mejor opción para los pacientes, y es preciso investigar nuevos tratamientos para ellos", añade el doctor Joan Carles.

A pesar de su resultado negativo, el estudio también se aprovechó para comprobar si el análisis del ADN tumoral circulante libre en plasma estaba de alguna forma relacionado con el ADN tumoral extraído de las muestras de tejido.

“El análisis de biomarcadores mostró una fuerte correlación entre el ADN tumoral circulante libre y el tejido para aquellos tumores con alteraciones del ADN del factor de crecimiento de fibroblastos, lo que aumenta las posibilidades de reemplazar la biopsia tumoral por el análisis en sangre para la determinación de esta alteración molecular”, explica el experto, señalando también que tanto el ADN tumoral circulante basal como el obtenido durante el tratamiento mostraron una fuerte correlación con el resultado clínico, identificando las alteraciones que se producían en el ADN rastreado.