Idorsia caba de anunciar la publicación de los estudios pivotales de Daridorexant: "Eficacia y seguridad de daridorexant en pacientes con insomnio: resultados de dos ensayos de fase 3 multicéntricos, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo", en la publicación The Lancet Neurology. Según los mismos, Daridorexant (25 mg y 50 mg) mejoró los resultados sobre el sueño, y la dosis más alta, Daridorexant 50 mg, mejoró también la funcionalidad diurna con un perfil de seguridad favorable.

Causa de sufrimiento diurno

La incidencia global de acontecimientos adversos en adultos con insomnio, incluidos los mayores de 65 años, fue comparable entre los grupos de tratamiento. Como se detalla en la revista, Daridorexant 50 mg mejoró significativamente no solo los criterios de valoración principales -inicio y mantenimiento del sueño- sino también los criterios de valoración secundarios -tiempo total de sueño y somnolencia diurna-.

Daridorexant (25 mg y 50 mg) mejoró los resultados sobre el sueño, y la dosis más alta, Daridorexant 50 mg, mejoró también la funcionalidad diurna con un perfil de seguridad favorable.

Estos son los primeros ensayos en evaluar el efecto de un tratamiento para el insomnio en el funcionamiento diurno utilizando una herramienta validada de resultados referidos por los pacientes, que incluye tres dominios diferentes (alerta/cognición, estado de ánimo y somnolencia) . La dosis de Daridorexant 50 mg, evaluada en uno de los dos ensayos, demostró una mejoría en todos los dominios de funcionamiento respecto a la situación basal.

"Las personas con insomnio se quejan a menudo de un deterioro en su funcionalidad diurna. Este aspecto tan relevante a menudo se ignora en el tratamiento del insomnio y, de hecho, muchos fármacos que promueven el sueño pueden deteriorarla por sus efectos residuales".

El doctor Emmanuel Mignot, catedrático de Psiquiatría y Ciencias del Comportamiento de la Universidad de Stanford y autor principal, ha señalado: “Las personas con insomnio se quejan a menudo de un deterioro en su funcionalidad diurna. Este aspecto tan relevante a menudo se ignora en el tratamiento del insomnio y, de hecho, muchos fármacos que promueven el sueño pueden deteriorarla por sus efectos residuales. En estos estudios, se observa no solo la eficacia de daridorexant en la inducción, mantenimiento, cantidad y calidad del sueño evaluado por los propios pacientes, sino también una mejora en el funcionamiento diurno con la dosis de 50 mg, sobre todo en el dominio de somnolencia medido con una nueva escala (IDSIQ). Los participantes del grupo de 50 mg refirieron mejoras en múltiples aspectos del funcionamiento diurno, evaluados mediante este instrumento recientemente desarrollado y validado que registró el estado de ánimo, la alerta/cognición y la somnolencia. Es emocionante ver que por fin el insomnio no se considera únicamente un problema nocturno, sino una causa de sufrimiento diurno”.

Eficacia y seguridad

De acuerdo con los datos referidos por los pacientes, Daridorexant 50 mg mejoró significativamente el inicio, mantenimiento y tiempo total de sueño en las evaluaciones realizadas al mes y tres meses frente a placebo. El mayor efecto se observó con la dosis más alta (50 mg), seguida de la de 25 mg, mientras que la dosis de 10 mg no tuvo ningún efecto significativo. En todos los grupos de tratamiento se conservó la estructura del sueño, a diferencia de lo que ocurre con los agonistas de los receptores de benzodiacepinas.

En todos los grupos de tratamiento se conservó la estructura del sueño, a diferencia de lo que ocurre con los agonistas de los receptores de benzodiacepinas.

Uno de los objetivos principales de los ensayos fue evaluar el impacto de Daridorexant en el funcionamiento diurno de los pacientes con insomnio mediante el Cuestionario de Síntomas e Impactos Diurnos del Insomnio (IDSIQ, por sus siglas en inglés). El IDSIQ es un instrumento validado de resultados referidos por los pacientes, desarrollado específicamente según las directrices de la FDA, para medir la funcionalidad diurna en pacientes con insomnio. La puntuación del dominio de la somnolencia del IDSIQ se incluyó como criterio clave de valoración secundario en ambos estudios pivotales.

La dosis de Daridorexant 50 mg demostró una mejoría estadísticamente significativa en la somnolencia diurna en el primer y tercer mes. La puntuación del dominio de somnolencia no mejoró significativamente con la dosis de 25 mg en ninguno de los estudios. Daridorexant 50 mg también mejoró las puntuaciones de los demás dominios del IDSIQ (dominio de alerta/cognición, dominio del estado de ánimo) y la puntuación total (valores de p < 0,0005 frente a placebo no ajustados por la multiplicidad). Las mejoras en la funcionalidad diurna con Daridorexant 50 mg se incrementaron progresivamente durante los tres meses del estudio.

En todos los grupos de tratamiento, los acontecimientos adversos que condujeron a la suspensión del tratamiento fueron más frecuentes con placebo que con Daridorexant.

La incidencia global de acontecimientos adversos fue comparable entre los grupos de tratamiento. Los acontecimientos adversos que afectaron a más del 5% de los participantes fueron nasofaringitis y cefalea. No hubo aumentos dependientes de la dosis en los acontecimientos adversos en todo el intervalo de dosis, incluidas la somnolencia y las caídas. Además, no se observó dependencia, insomnio de rebote ni efectos de abstinencia tras la suspensión brusca del tratamiento. En todos los grupos de tratamiento, los acontecimientos adversos que condujeron a la suspensión del tratamiento fueron más frecuentes con placebo que con Daridorexant.

La doctora Martine Clozel, directora científica de Idorsia, ha declarado: “Estos datos publicados en The Lancet Neurology destacan la profundidad de la evidencia generada en el programa de desarrollo clínico de Daridorexant y las propiedades del fármaco que, en mi opinión, explican los resultados. El fármaco se diseñó para ser eficaz en el inicio y mantenimiento del sueño a dosis óptimas, evitando la somnolencia residual a la mañana siguiente. Este perfil, junto con el bloqueo por igual de ambos receptores de orexina, puede conducir a una inhibición de la hiperactividad simpática crónica característica del insomnio, y explicar la mejora que observamos en el funcionamiento diurno con la dosis de 50 mg de Daridorexant”.

Daridorexant en el insomnio

El insomnio es un trastorno que se caracteriza por dificultades para iniciar o mantener el sueño y se asocia con angustia o deterioro del funcionamiento diurno. Las personas con insomnio refieren muchas alteraciones diurnas, desde fatiga y reducción de la energía hasta alteración del estado de ánimo y dificultades cognitivas. El insomnio se asocia con una hiperactivación del sistema de vigilia.

Daridorexant, un nuevo antagonista dual de los receptores de orexina, ha sido diseñado y desarrollado por Idorsia para el tratamiento del insomnio. Daridorexant actúa sobre la vigilia excesiva característica del insomnio, bloqueando la actividad de la orexina. Daridorexant actúa específicamente sobre el sistema de la orexina, uniéndose de manera competitiva a ambos receptores, bloqueando así de forma reversible la actividad de la orexina.

Acerca del insomnio

El insomnio se define como una combinación de insatisfacción con el sueño y un impacto negativo importante en el funcionamiento diurno. La insatisfacción con el sueño se refiere a la dificultad para iniciar y/o mantener el sueño al menos tres noches a la semana durante al menos tres meses, a pesar de tener oportunidades adecuadas para dormir.

El insomnio es un trastorno por la hiperactividad de la señalización de la vigilia y los estudios han demostrado que las áreas cerebrales asociadas con la vigilia se mantienen más activas durante el sueño en pacientes con insomnio.

El insomnio es un problema frecuente con una prevalencia de aproximadamente el 10% de la población adulta. Partiendo de esta base, y suponiendo que la población adulta en EE.UU. es de aproximadamente 250 millones, hay aproximadamente 25 millones de adultos en EE.UU. que padecen insomnio. En Europa, la prevalencia estimada del insomnio es del 6 al 12% y en Canadá se estima que afecta a un 10%.

El trastorno de insomnio, a diferencia de un breve periodo de sueño insuficiente, puede pasar factura a la salud física y mental. Es un trastorno persistente que repercute negativamente en el funcionamiento diurno. Las investigaciones de Idorsia han demostrado que un sueño de mala calidad puede afectar a muchos aspectos de la vida cotidiana, como la capacidad de concentración, el estado de ánimo y los niveles de energía.

El objetivo de los tratamientos para el insomnio es mejorar la calidad y cantidad del sueño, así como el funcionamiento diurno, evitando también los acontecimientos adversos y los efectos residuales a la mañana siguiente. El tratamiento recomendado actualmente para el insomnio incluye recomendaciones de higiene del sueño, terapia cognitivo-conductual y farmacoterapia.

El sistema de las orexinas

La señalización de la vigilia y el sueño está regulada por un intrincado circuito neuronal en el cerebro. Un componente clave de este proceso es el sistema de la orexina, que ayuda a promover la vigilia. Existen dos formas de neuropéptidos de orexina, pequeñas moléculas similares a las proteínas que utilizan las células nerviosas (neuronas) para comunicarse entre ellas en el cerebro, la orexina A y la orexina B14. La orexina promueve la vigilia a través de sus receptores, OX1R y OX2R. En conjunto, estos neuropéptidos y receptores conforman el sistema de la orexina. El sistema de la orexina estimula neuronas específicas en el sistema de la vigilia, lo que provoca la liberación de varias sustancias químicas (serotonina, histamina, acetilcolina, norepinefrina) para promover la vigilia. En circunstancias normales, los niveles de orexina aumentan a lo largo del día promoviendo así la vigilia y luego disminuyen por la noche. La hiperactividad del sistema de la vigilia es un factor importante del insomnio.