La Fundación Unoentrecienmil, que impulsa proyectos de investigación para la curación plena de la leucemia infantil, ha otorgado su X Beca Anual Unoentrecienmil de Investigación a la doctora María Luisa Toribio para que lleve a cabo su proyecto 'Células universales CAR-NK específicas de Pre-TCR para inmunoterapia frente a la leucemia linfoblástica aguda de células T (LLA-T)' en el Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (CBM, centro mixto CSIC-UAM).

Se trata de la tercera beca que consigue la doctora Toribio, directora del Programa de Interacciones con el Entorno del CBM Severo Ochoa, una ayuda que ayudará a reforzar sus 15 años de trabajo en este tipo de cáncer.

Este proyecto supone la esperanza de curar a niños con leucemia en linfocitos de tipo T sin producir los efectos secundarios de las inmunoterapias dirigidas a antígenos convencionales de los linfocitos T, que eliminan a estas células imprescindibles para responder frente a infecciones virales y generan una inmunodeficiencia severa. Para ello, el estudio propone una inmunoterapia basada en un receptor quimérico de antígeno (CAR) dirigido a una nueva diana expresada selectivamente en los linfocitos T tumorales que preservará la integridad de los sanos. El CAR se expresará en células NK universales, incapaces de producir efectos secundarios como la enfermedad de injerto contra huésped. En definitiva, lo que pretende es asegurar la supervivencia.

Idoneidad según la AEI

El proyecto ganador de la X Beca Anual Unoentrecienmil ha sido el seleccionado siguiendo los criterios de idoneidad que establece la Agencia Estatal de Investigación (AEI) del Ministerio de Ciencia e Innovación de España. Los evaluadores de la AEI califican a la doctora Toribio como "una científica con una trayectoria prolongada y excelentes contribuciones en el campo de las leucemias humanas, materializadas en publicaciones de impacto en las mejores revistas de la especialidad", que ha dirigido "proyectos nacionales e internacionales en esta temática junto a su grupo de investigación" en el que, a su vez, se han formado científicos "con trayectorias destacadas". Así, la doctora Toribio "tiene varios desarrollos patentados" y, en definitiva, "alcanza una evaluación de excelencia" para la AEI.

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) de linfocitos B o T es el cáncer infantil más frecuente y presenta altas tasas de recaída con mal pronóstico. Las nuevas terapias como la inmunoterapia con células armadas CAR han demostrado ser un éxito en las leucemias de tipo B, pero su traslado a las de tipo T todavía está en sus inicios.

Las razones del retraso en tener un CAR para estas leucemias de células T se deben a dos limitaciones: la toxicidad debida a la coexpresión de la diana en células T tumorales y normales del paciente, lo que produce aplasia de células T y fratricidio de células CAR-T; y la necesidad de usar células T del paciente para evitar el injerto contra huésped por alorreconocimiento, lo que impone las restricciones clínicas, económicas y logísticas de las terapias personalizadas.

Hitos previos

Estudios financiados en parte por las IV y VII Becas Unoentrecienmil contribuyeron a superar la primera limitación y permitieron identificar una diana, el pre-TCR, en las células tumorales de más del 60 % de las LLA-T, ausente en células T normales.

Además, se consigue la prueba de concepto para una inmunoterapia para la LLA-T, que se convierte en una patente validada PCT/ES2021/070254 basada en un mAb propio anti-pre-TCR a la espera de desarrollo industrial.

Superar la segunda limitación

Con este trabajo de investigación que posibilita la X Beca Unoentrecienmil se pretende superar la segunda limitación, utilizando tecnología propia de generación de una plataforma escalable de células NK alogénicas no restringidas por HLA, derivadas de novo de progenitores hematopoyéticos de sangre de cordón umbilical. El objetivo es armar estas células NK con un CAR anti-pre-TCR validado, como base de una inmunoterapia segura, universal, alogénica, lista para usar, dirigida a las LLA-T.

La doctora María Luisa Toribio asegura que la X Beca Unoentrecienmil "es esperanza" para "curar a esos niños que no tienen una terapia dirigida, como la tienen los niños con LLA-B", debido a que "la inmunoterapia frente a la LLA-T no es una realidad hoy en día, debido a que las dianas terapéuticas que se han identificado se expresan tanto en las células T tumorales como en las normales, y ambas células son eliminadas". Esta especialista recuerda que, "aunque esto ocurre también en la LLA-B, cuando la inmunoterapia elimina las células B normales de los pacientes, su función es sustituida por la administración de inmunoglobulinas, pero las células T no pueden ser sustituidas, generándose una aplasia de células T y una inmunodeficiencia severa asociada a una gran susceptibilidad a las infecciones por los virus a los que normalmente estamos expuestos, con alto riesgo de mortalidad". Así, "la inmunoterapia propuesta eliminaría este riesgo", detalla.

Elena Huarte-Mendicoa, directora de la Fundación Unoentrecienmil, reconoce al hacer balance de los 10 años y 15 proyectos de investigación puestos en marcha que "todo lo que hemos invertido en investigación está dando frutos y permitiendo avances en los tratamientos de los niños con leucemia". "La enfermedad no para, pero nosotros tampoco y gracias al apoyo de muchos miles de personas que se unen a nuestra lucha hacemos posible el trabajo de investigadores excelentes, como la doctora Toribio", asevera. "Estamos consiguiendo unos resultados muy satisfactorios y nos sentimos muy orgullosos del trabajo de todos nuestros investigadores", destaca.