Los resultados positivos del estudio de fase III DESTINY-Breast03 head-to-head  han mostrado que ENHERTU® (trastuzumab deruxtecán), el anticuerpo conjugado (ADC, por sus siglas en inglés) dirigido a HER2, de la compañía Daiichi Sankyo Limited, (en adelante, Daiichi Sankyo) y AstraZeneca,  ofrece una supervivencia libre de progresión (SLP) superior en comparación con trastuzumab emtansina (T-DM1). Este es un ADC dirigido a HER2, actualmente aprobado para tratar pacientes con cáncer de mama HER2 positivo no resecable y/o metastásico tratados previamente con trastuzumab y un taxano.

Los datos se comunicaron el sábado 18 de septiembre en la primera late breaking presentation en el Simposio Presidencial de ESMO, en el congreso virtual de la European Society for Medical Oncology (#ESMO21) 2021.

Análisis

En el análisis intermedio preespecificado del estudio DESTINY-Breast03, ENHERTU mostró un 72% de reducción del riesgo de progresión de la enfermedad o muerte en comparación con T-DM1 (hazard ratio [HR]=0,28; IC 95%: 0,22–0,37; p=7,8 x 10-22). Tras 15,5 y 13,9 meses de seguimiento en los grupos de ENHERTU y T-DM1 respectivamente, no se alcanzó la mediana de SLP en los pacientes tratados con ENHERTU (IC 95%: 18,5-NE) en comparación con el grupo T-DM1, que fue de 6,8 meses (IC 95%: 5,6-8,2), de acuerdo con la evaluación ciega realizada por un comité de revisión central independiente (BICR, por sus siglas en inglés). En el análisis de la principal variable secundaria, la SLP evaluada por los investigadores, los pacientes tratados con ENHERTU presentaron una mejoría de la SLP de 25,1 meses (IC 95%: 22,1-NE), tres veces más en comparación con el grupo de T-DM1, donde fue de 7,2 meses (IC 95%: 6,8-8,3) (HR=0,26; IC 95%: 0,20-0,35; p=6,5 x 10-24). Se observó un beneficio consistente en la SLP en los subgrupos principales de pacientes tratados con ENHERTU, incluidos los que presentaban antecedentes de metástasis cerebrales estables.

Se observó una fuerte tendencia hacia una mejoría de la SG a 12 meses con ENHERTU (HR=0.56; IC 0.36-0.86; p=0,007172), sin embargo este análisis todavía no es maduro ni estadísticamente significativo. Casi todos los pacientes tratados con ENHERTU continuaban vivos al cabo de un año (94.1% (95% IC: 90.3-96.4) comparado con el 85,9% en el grupo de pacientes tratados con T-DM1 (IC 95%: 80,9-89,7).

La tasa de respuesta objetiva (TRO) confirmada fue más del doble en el grupo de ENHERTU en comparación con el de T-DM1 [(79,7%; n=208; IC 95%: 74,3-84,4) frente al 34,2% (n=90; IC 95%: 28,5-40,3; p>0,00001)]. Se observaron 42 (16,1%) respuestas completas (RC) y 166 (63,6%) respuestas parciales (RP) en los pacientes tratados con ENHERTU, en comparación con 23 (8,7%) RC y 67 (25,5%) RP en los pacientes que recibieron T-DM1.

El perfil de seguridad de los acontecimientos adversos más frecuentes de ENHERTU observados en el estudio DESTINY-Breast03 fue consistente con el de los ensayos clínicos previos, sin que se identificasen nuevos problemas de seguridad. Los acontecimientos adversos de grado ≥ 3 más frecuentes desarrollados durante el tratamiento, relacionados con el fármaco y que se observaron en el grupo de ENHERTU fueron neutropenia (19,1%), trombocitopenia (7,0%), leucopenia (6,6%), náuseas (6,6%), anemia (5,8%), fatiga (5,1%), vómitos (1,6%), ALT elevada (1,6%), pérdida de apetito (1,2%), elevación de AST (0,8%), diarrea (0,4%) y alopecia (0,4%). En general, el 10,5% de los pacientes manifestaron enfermedad pulmonar intersticial (EPI) o neumonitis confirmadas, que estaban relacionadas con el tratamiento de acuerdo con la determinación de un comité de adjudicación independiente. La mayoría de los acontecimientos de EPI (9,7%) fueron principalmente de grado bajo (grado 1 (2,7%) o grado 2 (7,0%)) y se notificaron dos acontecimientos de grado 3 (0,8%). No hubo acontecimientos de EPI o neumonitis de grado 4 o 5.

“Los pacientes con cáncer de mama HER2 positivo metastásico previamente tratados presentan generalmente progresión de la enfermedad en menos de un año con los tratamientos disponibles dirigidos a HER2, como T-DM1,” manifestó el doctor Javier Cortés, MD, PhD, Fundador y director del International Breast Cancer Center (IBCC), Barcelona, España. “El elevado y consistente beneficio observado en todas las variables de eficacia y subgrupos claves de pacientes que recibieron ENHERTU en el estudio DESTINY-Breast03 es destacable y apoyan el potencial de ENHERTU para llegar a ser el nuevo estándar de tratamiento para los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo que han sido tratados previamente.”

“Los datos preliminares de supervivencia, que evaluaron ENHERTU frente a otro ADC dirigido a HER2, mostraron que casi todos los pacientes tratados con ENHERTU continuaban vivos al cabo de un año, lo que es un indicador positivo del potencial de este medicamento para transformar el tratamiento de los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo,” señaló el doctor Ken Takeshita, MD, Global Head, R&D de Daiichi Sankyo. “Estos datos constituirán la base de nuestras negociaciones con las autoridades sanitarias mundiales para potenciar que ENHERTU llegue lo antes posible a los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo tratados previamente, como una opción de tratamiento más eficaz.”

“Los datos preliminares de supervivencia, que evaluaron ENHERTU frente a otro ADC dirigido a HER2, mostraron que casi todos los pacientes tratados con ENHERTU continuaban vivos al cabo de un año, lo que es un indicador positivo del potencial de este medicamento para transformar el tratamiento de los pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo.”

“Los resultados del sábado 18 de septiembre son revolucionarios; ENHERTU triplicó la tasa de supervivencia libre de progresión evaluada por los investigadores y proporcionó una tasa de control de la enfermedad superior al 95%, comparado con la alcanzada con T-DM1, que fue del 77%,” manifestó Susan Galbraith, MBBChir, PhD, Executive Vice President, Oncology R&D de AstraZeneca. “Además, el perfil de seguridad fue alentador, sin que se observasen acontecimientos de enfermedad pulmonar intersticial de grado 4 o 5 en este ensayo. Estos datos sin precedentes representan un potencial cambio de paradigma en el tratamiento del cáncer de mama metastásico HER2 positivo y demuestran además cómo ENHERTU puede aportar beneficios significativos para los pacientes y muestra el potencial de ENHERTU para transformar más vidas en escenarios de tratamientos más tempranos.”

Todos los pacientes del estudio DESTINY-Breast03 habían recibido al menos un tratamiento anticanceroso previo, que incluía trastuzumab (ENHERTU = 99,6%; T-DM1 = 99,6%), pertuzumab (ENHERTU = 62,1%; T-DM1 = 60,1%), un TKI anti-HER2 (ENHERTU = 16,1%; T-DM1 = 13,7%) u otros anticuerpos conjugados anti-HER2 o ADC (ENHERTU = 0,8%; T-DM1 = 1,1%). Al inicio del estudio, el 23,8% de los pacientes del grupo ENHERTU y el 19,8% de los pacientes del grupo T-DM1 presentaban metástasis cerebrales estables. Hasta la fecha de corte de datos del 21 de mayo de 2021, 132 pacientes continuaban recibiendo tratamiento con ENHERTU y 47 pacientes con T-DM1.

Resultados actualizados del estudio DESTINY-Breast01

Los resultados actualizados del ensayo clínico pivotal de fase II DESTINY-Breast01 se presentaron también en ESMO e indicaron que ENHERTU (5,4 mg/kg) continúa demostrando una eficacia y respuestas duraderas excelentes en pacientes con cáncer de mama metastásico HER2 positivo tras dos o más regímenes previos de tratamiento anti-HER2. Con una mediana de duración de seguimiento de 26,5 meses, se observó un aumento continuado de la respuesta en pacientes tratados con ENHERTU con una TRO actualizada del 62,0% (n=114; IC 95%: 54,4-69,0), incluida una RC adicional (7,1%). Se observó también una mediana de duración de respuesta (mDR) de 18,2 meses (IC:95%: 15,0-NE). La mediana de SLP era de 19,4 meses (IC 95%: 14,1-25,0). En un análisis exploratorio de la SG, con una mediana de seguimiento de 31,1 meses (IC 95%: 30,7-32,0) que se realizó con datos más maduros (52%), la mediana de la SG actualizada fue de 29,1 meses (IC 95%, 24,6-36,1).

El perfil de seguridad general de ENHERTU en el estudio DESTINY-Breast01 sigue siendo consistente con el observado previamente. Desde la fecha de corte de datos del 26 de marzo de 2021, hubo un nuevo caso de EPI o neumonitis relacionada con el tratamiento, determinado por el comité de adjudicación independiente.