Investigadores del Centro de Investigación del Cáncer (CSIC-Universidad de Salamanca) y del Hospital Universitario de Salamanca (Ibsal), acaban de publicar en la revista científica Blood, los resultados obtenidos en una investigación para identificar qué factores se asocian con los casos más graves de COVID-19 en las primeras oleadas de la pandemia, previas a la vacunación frente a SARS-CoV-2. En el informe se han analizado las muestras de sangre de pacientes hospitalizados con COVID-19 y comparado con la población general de la misma región geográfica antes de la pandemia, señalan los investigadores Alberto Orfao y Julia Almeida.

“Según nuestros resultados y datos previos de nuestra línea de investigación, la MBLlo emerge como un nuevo marcador de riesgo independiente para COVID-19 más graves. Estos resultados, junto con investigaciones previas de nuestro grupo y de otros investigadores, apuntan que los sujetos con MBLlo tienen una inmunidad deteriorada, y por tanto serían más propensos a sufrir infecciones graves (por ejemplo, respiratorias) y potencialmente también a desarrollar respuestas inadecuadas a la vacunación”.

“Según nuestros resultados y datos previos de nuestra línea de investigación, la MBLlo emerge como un nuevo marcador de riesgo independiente para COVID-19 más graves".

El trabajo ha obtenido la financiación del CIBER en Cáncer, el Instituto Carlos III y fondos Feder, la Junta de Castilla y León y desarrollado principalmente por los proyectos IDIAL-NET y ECRIN-M3 Accelerator, financiados por la Cancer Research de Reino Unido, la AIRC Foundation y la Asociación Española Contra el Cáncer (Loterías del Estado).

Prevenir la leucemia

Entre el 4 y el 16% de personas adultas (mayores de 40 años) de la población general tienen MBLlo, y este porcentaje aumenta de forma progresiva con la edad. En la mayoría de los casos, las células B clonales comparten ciertas características (fenotípicas y citogenéticas) con la leucemia linfática crónica (LLC). Sin embargo, solo una pequeña fracción (cerca del 1,8%), evolucionan a medio plazo a linfocitosis de células B monoclonales de recuento alto (MBLhi) y éstas a leucemia linfática crónica con necesidad de tratamiento a una tasa de 1-2% al año.

Entre el 4 y el 16% de personas adultas (mayores de 40 años) de la población general tienen MBLlo, y este porcentaje aumenta de forma progresiva con la edad.

Debido a este vínculo, el grupo dirigido por Alberto Orfao ha investigado en los últimos años por qué hay personas que evolucionan de linfocitosis de células B monoclonales de bajo recuento, a alto y a leucemia, mientras que otras nunca evolucionan. El objetivo es poder realizar diagnóstico precoz e incluso prevenir la leucemia.

Se constató antes de que surgiera la COVID-19, que las personas con MBLlo tienen un mayor riesgo de padecer infecciones graves, asociado sobre todo a una deficiencia de anticuerpos.

Dentro de esta línea de investigación se constató antes de que surgiera la COVID-19, que las personas con MBLlo tienen un mayor riesgo de padecer infecciones graves, asociado sobre todo a una deficiencia de anticuerpos. En consecuencia, este grupo de investigación sugiere que cuando las personas tengan MBLlo, tienen un mayor riesgo para desarrollar infecciones más graves.

Investigador Alberto Orfao.

COVID-19

En diciembre de 2019, COVID-19 surgió como una nueva enfermedad en humanos con un curso clínico y resultados muy variables. Los que más preocupan a los clínicos son aquellos casos más graves. En consecuencia, si se logra identificar el perfil de pacientes que tienen un riesgo mayor de complicaciones al contraer la COVID-19, se podrán mejorar los protocolos de asistencia.

Desde entonces, multitud de estudios han demostrado una asociación entre un comportamiento clínico más agresivo de la enfermedad con la edad avanzada y la coexistencia de determinadas enfermedades en el paciente en el momento de contagiarse con el SARS-CoV-2. 

Varios estudios han confirmado que en el control de la enfermedad tiene gran relevancia una respuesta inmune adecuada y específica contra el virus.

Del mismo modo, varios estudios han confirmado que en el control de la enfermedad tiene gran relevancia una respuesta inmune adecuada y específica contra el virus. Sin embargo, todas estas características vinculadas con un comportamiento más agresivo del COVID-19 por sí solas no logran pronosticar con precisión el riesgo de una COVID-19 más grave.

Factores

Mediante esta investigación se han analizado las muestras de sangre de pacientes con COVID-19 (con enfermedad leve en sujetos no hospitalizados, y con enfermedad de moderada a grave que requirió hospitalización) y comparado con la población general de la misma región geográfica antes de la pandemia.

Para ello, han estudiado las muestras de 249 pacientes con COVID-19 pacientes (133 hombres y 116 mujeres mayores de edad con una mediana de edad de 60 años que fueron atendidos en el Hospital Universitario de Salamanca entre abril de 2020 y abril de 2021). Además, realizaron el control con las muestras de 728 personas sanas (333 hombres y 395 mujeres; con una mediana de edad de 61 años (rango: 25-97 años) de la misma área geográfica antes de la pandemia de SARS-CoV-2.

El objetivo de este análisis ha sido establecer criterios de diagnóstico y clasificación para COVID-19 y la gravedad de la enfermedad.

En el análisis se ha pretendido identificar subpoblaciones de células B clonales y leucocitos en sangre mediante el uso de citometría de flujo de alta sensibilidad, así como cuantificar anticuerpos frente a distintas proteínas del virus SARS-CoV-2. El objetivo de este análisis ha sido establecer criterios de diagnóstico y clasificación para COVID-19 y la gravedad de la enfermedad, así como describir las características clínicas y biológicas de los pacientes. En la investigación también se evaluó la contribución independiente de otras variables de la MBLlo al riesgo de hospitalización por COVID-19.

En general, se detectó la presencia de MBLlo en el 29% de los pacientes con COVID-19, frecuencia que duplica a la observada en la población general. Cabe destacar que la prevalencia de MBLlo fue aún mayor en los pacientes ingresados en el hospital (40%), incluidos los pacientes críticos.

La frecuencia de MBLlo en los pacientes con COVID-19 aumentó progresivamente con la edad, con una prevalencia significativamente mayor de MBLlo entre los pacientes de más de 50 años frente a los controles de la misma edad.

Como era de esperar, la frecuencia de MBLlo en los pacientes con COVID-19 aumentó progresivamente con la edad, con una prevalencia significativamente mayor de MBLlo entre los pacientes de más de 50 años frente a los controles de la misma edad. En la mayoría de los pacientes con MBLlo, los clones de células B tenían un fenotipo similar a las células tumorales de la LLC (67/73, 92%), mientras que se detectaron células B clonales no similares a la LLC en el 8% restante de los pacientes con MBLlo.

Se estudió la persistencia de MBLlo al año desde el inicio de la enfermedad en 40/73 pacientes con MBLlo, y en prácticamente todos ellos se detectaron las células B monoclonales, lo cual confirma que no es un fenómeno transitorio.

Los pacientes con MBLlo y COVID-19 requirieron más frecuentemente de ingreso hospitalario (asociado a periodos más largos de hospitalización), oxigenoterapia y soporte en UCI, es decir, presentaron características de COVID-19 más grave. Tuvieron una frecuencia mayor de disnea, es decir, de dificultad respiratoria, menos congestión nasal, náuseas y vómitos (estas tres últimas manifestaciones se asocian con infección más leve), así como una oxigenación más baja y niveles más altos de fibrinógeno y creatinina. A pesar de esto, los dos grupos de pacientes mostraron tasas de mortalidad igualmente bajas directamente relacionadas con COVID-19.

Investigadora Julia Almeida.

Prevalencia de MBLlo 

Los resultados sobre la prevalencia de MBLlo en hombres y mujeres en la población general es controvertida. En esta investigación, se observó una prevalencia similar de MBLlo en ambos grupos de sujetos de la población general, en línea con sus observaciones previas. Además, se encontró un claro predominio de MBLlo en hombres entre los pacientes con COVID-19 dentro de la edad de 50-70 años. Varios estudios han revelado una tasa desproporcionadamente alta de casos graves de COVID-19 entre hombres adultos en comparación con las mujeres, especialmente en los ancianos junto con una mayor prevalencia de otras enfermedades, lo que podría contribuir a explicar la asociación con una enfermedad más grave en hombres mayores de 50 años.

La investigación también analizó la distribución de células inmunitarias en la sangre entre los pacientes con MBLlo y sin MBL con COVID-19.

La investigación también analizó la distribución de células inmunitarias en la sangre entre los pacientes con MBLlo y sin MBL con COVID-19, y parece indicar una capacidad defectuosa de los sujetos MBLlo para recuperar adecuadamente las células B después de la infección. Este hallazgo concuerda con datos anteriores obtenidos por el equipo de Alberto Orfao, que sugieren una producción deficiente de células B.

Estos hallazgos impulsaron a los investigadores a analizar las respuestas de anticuerpos específicos del SARS-CoV-2 en ambos grupos de pacientes. Asi se detectaron niveles más altos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en los pacientes con MBLlo, lo que parece indicar una respuesta inmunitaria retrasada para eliminar el virus en casos más graves de COVID-19.

Se detectaron niveles más altos de anticuerpos contra el SARS-CoV-2 en los pacientes con MBLlo, que parece indicar una respuesta inmunitaria retrasada para eliminar el virus en casos más graves de COVID-19.

Posteriormente se realizó un análisis para identificar variables clínicas, de laboratorio y biológicas que se asociaban de forma independiente con un mayor riesgo de hospitalización por COVID-19. De esta manera, se seleccionó la presencia de MBLlo como marcador independiente asociado a un riesgo adverso de hospitalización, junto con la presencia de dificultad respiratoria y fiebre, sexo masculino, y determinadas analíticas del sistema inmunitario (eosinopenia más profunda y mayor neutrofilia, junto con menor número de linfocitos B y linfocitos NK y una mayor frecuencia de positividad de anticuerpos anti-N SARS-CoV-2 IgA en plasma. Estos resultados confirman, en definitiva, la contribución independiente de MBLlo para el desarrollo de COVID-19 grave.