En el cáncer que desarrollan los humanos, uno de los genes que aparece mutado con más frecuencia es KRAS. Además, este gen mutado es responsable de alguno de los tumores con menores tasas de supervivencia, como el de pulmón o de páncreas. Aunque la investigación sobre KRAS ha sido continua durante las últimas cuatro décadas, no se ha conseguido avanzar en el diseño eficaz de fármacos dirigidos a inhibir a este gen cuando permanece mutado durante mucho tiempo. Por ello, sigue siendo crucial aumentar la comprensión de los mecanismos biológicos que determinan la actividad de KRAS.

Inhibidor sotorasib

A pesar de estas dificultades para el desarrollo de fármacos en este sentido, hace unos años se logró un avance significativo, se creó el primer inhibidor eficaz para una de las múltiples formas de la proteína generada por gen, en concreto la denominada KRAS G12C. Por tanto, en la actualidad se cuenta con estrategias para diseñar terapias dirigidas a KRAS gracias al inhibidor sotorasib, que actúa sobre denominada KRAS G12C.

Hace unos años se creó el primer inhibidor eficaz para una de las múltiples formas de la proteína generada por gen, en concreto la denominada KRAS G12C.

De hecho, sotorasib fue aprobado en el año 2021 por la Food and Drug Administration (FDA) y a los principios de 2022 por la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), que son las agencias responsables la regulación de medicamentos en Estados Unidos y en la Unión Europea. A pesar de este avance, en los estudios clínicos se está constatando que los pacientes acaban desarrollando resistencia a este medicamento, por lo que el tratamiento pierde su efectividad.

En los estudios clínicos se está constatando que los pacientes acaban desarrollando resistencia a este medicamento, por lo que el tratamiento pierde su efectividad.

Resistencia a KRAS

La investigación desarrollada por Matthias Drosten, investigador principal del Centro de investigación del Cáncer, y Mariano Barbacid, jefe del Grupo de Oncología Experimental del CNIO, profundiza en los mecanismos moleculares que pueden explicar el desarrollo de la resistencia de los fármacos dirigidos a KRAS. En concreto, los últimos resultados han demostrado que estos inhibidores pierden eficacia cuando la célula que porta el oncogén KRAS tiene niveles elevados de la proteína KSR. Los resultados se han publicado en la revista Molecular Oncology.

“Dado que la proteína KSR modula la respuesta a la inhibición de KRAS en el cáncer, los niveles de expresión de la proteína KSR deben tenerse en cuenta cuando se produce la resistencia al fármaco en tal caso, podrían considerarse otros inhibidores que actúen contra proteínas alternativas”, indica Krosen. Además, cuando se detecten niveles elevados de KSR en pacientes portadores de KRAS mutado en enfoques de medicina personalizada, una terapia combinada específica podría ser más prometedora.

Cuando se detecten niveles elevados de KSR en pacientes portadores de KRAS mutado en enfoques de medicina personalizada, una terapia combinada específica podría ser más prometedora.

Por otra parte, el estudio demuestra que la proteína KSR posee propiedades inesperadas que afectan a la proliferación celular incontrolada. Cuando las células tumorales tienen altos niveles de expresión de esta proteína, las células tumorales dependen menos de KRAS. Los investigadores han de confirmar la sospecha de que esta proteína afecta a la eficacia de otros inhibidores que bloquean otros oncogenes que actúan por encima de KRAS, es decir, que bloquean otros oncogenes que por sí mismos causan la activación de KRAS.