Investigadores de la Universidad Complutense de Madrid (UCM) y el Centro de Investigación Biomédica en Red (Ciber) en sus áreas de Salud Mental (Cibersam) y Enfermedades Hepáticas (Ciberehd), han descubierto un mecanismo por el que el estrés psicológico contribuye a la inflamación del colon. Según han explicado los científicos, esta investigación podría ampliar las herramientas farmacológicas disponibles para las enfermedades inflamatorias del intestino, como la colitis ulcerosa y la enfermedad de Crohn.

En concreto, lo que han detectado es que en situaciones de estrés se produce un incremento de la esfingosina-1-fosfato, un lípido que recluta células del sistema inmune. Este incremento activa las vías inflamatorias y debilita las antiinflamatorias, provocando la inflamación del colon. Además, afecta también a otros elementos del sistema inmunitario y aumenta la permeabilidad entre las células intestinales, provocando filtración de contenido hacia la sangre. Esta filtración se ha relacionado con múltiples enfermedades entre las que se encuentran las psiquiátricas.

David Martín Hernández, investigador del Cibersam en el Departamento de Farmacología y Toxicología de la UCM y autor principal del estudio, publicado en Scientific Reports, ha explicado en esta entrevista a Pharma Market, todos los detalles de este hallazgo, que han conseguido con la colaboración del Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón.

¿Qué os ha impulsado a estudiar el vínculo entre estrés y colon?

En nuestro laboratorio llevamos una larga trayectoria estudiando los efectos del estrés en diferentes órganos y a distintos niveles. Particularmente en el año 2008, descubrimos que en el colon se apreciaban efectos importantes del estrés a nivel de las células epiteliales. Precisamente esta investigación surge por ello, es decir, para profundizar en los mecanismos por los cuales ese estrés podría contribuir a las enfermedades inflamatorias que se producen en dicho órgano.

"En el año 2008, descubrimos que en el colon se apreciaban efectos importantes del estrés a nivel de las células epiteliales".

El estudio refleja que el estrés continuado durante un corto período de tiempo aumenta la concentración de la esfingosina-1-fosfato en el colon de ratones, ¿nos puedes explicar a qué tipo de estrés os referís?

Dentro de los protocolos que se hacen de estrés, está el agudo que sería un estrés puntual experimentado en un momento determinado pero de corta duración, y luego estaría el crónico, que es el que se padece a lo largo de más tiempo. En este estudio, nosotros nos hemos querido centrar en el llamado estrés subcrónico, que estaría a caballo entre las dos situaciones que he descrito. Es decir, entre un estrés agudo puntual que termina rápido y otro que se mantiene crónico en el tiempo. El protocolo se basa en aplicar este tipo de estrés a lo largo de cuatro días. Se trata, por tanto, de un estrés mixto porque es tanto físico como psicológico.

¿En qué consiste exactamente el protocolo?

El protocolo consiste, en concreto, en restringir el movimiento de los animales mientras permanecen en una habitación con ultrasonidos durante dos horas al día a lo largo de cuatro jornadas. Por esto hablamos de estrés mixto: físico y psicológico. Físico, por la retención de movimiento y psicológico, porque la inmovilización provoca a los animales un estrés psicológico y el hecho de estar escuchando los ultrasonidos les induce a su vez este tipo de estrés.

"Con esta investigación lo que tratamos  de hacer es aportar más evidencia sobre la relación entre la compleja red molecular entre el estrés y el sistema inmune del colon".

¿Qué objetivo perseguís con este estudio?

Con esta investigación lo que tratamos  de hacer es aportar más evidencia sobre la relación entre la compleja red molecular entre el estrés y el sistema inmune del colon. De momento, lo que sí se sabe según lo que refieren los pacientes en las consultas, es que cuando presentan episodios de estrés empeoran en ese tipo de patologías. Conocemos que el estrés por sí mismo puede mostrar determinados síntomas de algunas enfermedades inflamatorias, pero no se conocen exactamente todos los mecanismos por los cuales esta relación se da y si es absolutamente causal.

"Lo que sí se sabe según lo que refieren los pacientes en las consultas, es que cuando presentan episodios de estrés empeoran en ese tipo de patologías".

Realmente, el estrés, en general, afecta a todo el organismo…

Eso es. Nuestro equipo se ha centrado en la parte inflamatoria porque particularmente en la colaboración que mantenemos con el Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón, nos hemos querido centrar en la modulación del sistema inmune, pero lógicamente los efectos del estrés pueden ser a muchos niveles.

¿Qué habéis descubierto?

El estrés subcrónico es capaz de modular el sistema inmune y de provocar inflamación en el colon, algo que ya se sabía por estar descrito en otras investigaciones. Sin embargo, lo que el equipo ha visto es que lo puede hacer a través de una ruta metabólica que está controlada por un lípido llamado esfingosina-1-fosfato. Hemos observado que al modificar genéticamente los animales y eliminar una de las enzimas que participan en esta vía, la enzima esfingosina kinasa 2 (Sphk2), algunas de las características del colon, tanto a nivel inflamatorio como a nivel molecular, experimentan modificaciones mayores. Además, también apreciamos una mayor respuesta inmune de un tipo de linfocitos, los T helper 17, relacionados con enfermedades autoinmunes y patologías intestinales.

"Al modificar genéticamente los animales y eliminar la enzima esfingosina kinasa 2 (Sphk2), algunas de las características del colon experimentan modificaciones mayores".

Justo cuando estábamos terminando la investigación y preparando su publicación se aprobó primero por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) y posteriormente de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA), el primer fármaco para la enfermedad inflamatoria intestinal, para la colitis ulcerosa, que está basado en esta ruta molecular que nosotros estamos analizando.

¿Podría tener aplicaciones en otras enfermedades?

Sí, de hecho hay estudios que han trabajado directamente con tumores en la zona. Por ejemplo, uno de ellos mostró que estos ratones a los que les faltaba la enzima esfingosina kinasa 2 (Sphk2), que es con la que estamos trabajando nosotros, tenían un mayor desarrollo tumoral y un empeoramiento de la inflamación a nivel crónico. Nosotros no hemos apreciado ese empeoramiento de la inflamación a nivel subcrónico, pero sí hemos comprobado la afectación de otras estructuras que podrían contribuir en estadios más avanzados o en esas recaídas en el desarrollo de tumores en el aparato gastrointestinal.

"Los fármacos basados en el aumento de Sphk2 podrían ser tratamientos prometedores para las enfermedades inflamatorias del intestino".

¿Cuál sería el siguiente paso en la investigación?

A partir de los datos obtenidos, lo que hemos observado es que el estrés puede provocar inflamación en el colon por esta vía. Ahora, lo que tenemos que hacer es observar si realmente ese estrés puede participar por dicha ruta en las recaídas que muestran los pacientes en enfermedad de Crohn o en colitis ulcerosa, en ese reinicio de los cuadros clínicos y si interviniendo farmacológicamente en esta vía conseguimos revertir o controlar los efectos que provoca el estrés. Nuestra interpretación a tenor de los resultados obtenidos es que los fármacos basados en el aumento de Sphk2 podrían ser tratamientos prometedores para las enfermedades inflamatorias del intestino.

"Queremos estudiar más y mejor esta opción a nivel de otros órganos que puedan participar en la respuesta al estrés, no solamente en el aparato gastrointestinal sino también en el sistema nervioso central".

Igualmente queremos estudiar más y mejor esta opción a nivel de otros órganos que puedan participar en la respuesta al estrés, no solamente en el aparato gastrointestinal sino también en el sistema nervioso central. No obstante, sobre todo al hilo de esta investigación, lo que buscamos hacer es tratar de intervenir farmacológicamente para ver si los efectos del estrés que se dan a través de esta vía se pueden evitar de alguna manera.