Un trabajo basado en el descubrimiento previo de que los tumores de colon producen cantidades elevadas de una subunidad transportadora de aminoácidos llamada CD98hc han permitido desarrollar un anticuerpo modificado ADC (anticuerpo conjugado a fármaco) que ataca de manera específica las células tumorales de cáncer de colon.

Juan Carlos Montero, investigador del Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL); y Atanasio Pandiella, investigador del Centro de Investigación del Cáncer (centro mixto de la Universidad de Salamanca y el CSIC); ambos pertenecientes al Ciber de Cáncer; han dirigido esta investigación. En el proceso ha participado el grupo de Alberto Muñoz Terol, del Instituto de Investigaciones Biomédicas Sols-Morreale (CSIC-UAM), en Madrid, también perteneciente a Ciberonc.

Estudio previo

En un estudio previo, el equipo de investigación descubrió una nueva diana terapéutica en la superficie de las células tumorales, denominada CD98hc. Posteriormente, contra esta diana terapéutica desarrolló un fármaco del tipo ADC, que resultó muy potente y específico para este tipo de tumor. Los ADC son anticuerpos a los cuales se les ha pegado un agente tóxico para la célula. Así, estos fármacos suman el efecto antitumoral del anticuerpo y el efecto antitumoral del fármaco que llevan pegado. "La necesidad de incorporar nuevos fármacos dirigidos al cáncer de colon llevó a nuestro grupo a evaluar si CD98hc pudiera ser una buena diana terapéutica en este tipo de tumor", indica Montero.

En primer lugar, se analizaron los niveles de expresión de CD98hc en el tejido tumoral y normal de pacientes con cáncer de colon. En estos experimentos, se observó que la cantidad de CD98hc en las células tumorales del colon era mucho mayor que en células no tumorales. Esta diferencia de expresión permite actuar preferentemente sobre la célula tumoral utilizando anticuerpos específicos contra esa proteína, por ejemplo. Con este propósito, se desarrolló un ADC que reconocía de manera específica a CD98hc. Una vez penetra en el interior celular, el ADC provoca la muerte de la célula tumoral.

Actividad antitumoral

"Debido a la eficacia clínica que están teniendo este tipo de fármacos en otras patologías y a la eficacia que tuvo el ADC contra CD98hc, generada por nuestro grupo en cáncer de mama, decidimos evaluar el potencial de este ADC en cáncer de colon", señala Pandiella. "En estos experimentos se observó que este ADC poseía una potente y específica actividad antitumoral frente a células de cáncer de colon", añade Montero.

El ADC contra la proteína CD98hc no solo impidió que las células tumorales proliferaran, sino que también provocó la muerte de estas, reduciendo el tamaño tumoral.

Acción selectiva

Estos estudios se complementaron con la labor del grupo de Madrid, que trabaja con organoides, modelos experimentales derivados de pacientes. Se evaluó la eficacia antitumoral y la toxicidad del ADC contra CD98hc en varios organoides generados a partir de tejido normal y tumoral colónico procedentes de pacientes con cáncer de colon. "En estos estudios pudimos comprobar que el fármaco dirigido contra la proteína CD98hc impedía el crecimiento de los organoides tumorales y, además, su efecto fue mínimo en los organoides sanos. Estos resultados indican que este nuevo fármaco podría atacar de manera más selectiva al tejido tumoral frente al tejido sano, mitigando los efectos secundarios", explica Alberto Muñoz.

"Los resultados obtenidos con este nuevo fármaco dirigido contra CD98hc en los diferentes modelos preclínicos de cáncer de colon abren la puerta para su posible evaluación en ensayos clínicos", resalta Pandiella. La proteína CD98hc también se encuentra altamente expresada en otros tipos de tumores, además del cáncer de colon y cáncer de mama. Por lo tanto, el uso de fármacos dirigidos contra esta diana podría ser útil en otras patologías.

El estudio ha contado con financiación por parte del Instituto de Salud Carlos III, el Ministerio de Ciencia e Innovación, la Consejería de Educación de la Junta de Castilla y León, y las entidades privadas Fundación CRIS contra el cáncer, Unidos Contra el Cáncer de Toro y Provincia de Zamora (UCCTA), Asociación Leonesa de Mujeres Operadas de Cáncer de Mama (ALMOM), Asociación Ceutí de Mujeres Mastectomizadas (ACMUMA).