El fármaco denosumab se utiliza actualmente para el tratamiento de la osteoporosis y metástasis a hueso. Desde hace más de una década se estudia también su potencial beneficio terapéutico en el tratamiento del cáncer de mama. Sin embargo, con datos clínicos contradictorios, el beneficio en la supervivencia de pacientes con cáncer de mama no está claro.

Con el objetivo de seleccionar a las pacientes que podrían beneficiarse de este fármaco, investigadores del Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) e Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell), liderados por Eva González-Suárez, han analizado la expresión de la proteína RANK y de su ligando RANKL en más de 2.000 tumores de mama, 777 de ellos sin expresión de receptores hormonales, procedentes de cuatro cohortes independientes.

“Dada la heterogeneidad del grupo de tumores de mama hormono negativos, contar con biomarcadores que discriminen mejor el pronóstico de estos pacientes es esencial".

Sus resultados muestran que la expresión de la proteína RANK es más frecuente en los tumores sin receptores hormonales, donde se asoció con un mal pronóstico y una mala respuesta a la quimioterapia. Además, los investigadores observaron una mayor activación de la vía de RANK en los tumores de mama después de la menopausia, con lo cual, el uso del inhibidor denosumab, añadido al tratamiento de base, podría tener mayor valor terapéutico en pacientes posmenopáusicas con tumores de mama hormono-negativos y expresión de la proteína RANK.

Los investigadores observaron una mayor activación de la vía de RANK en los tumores de mama después de la menopausia.

Los tumores sin receptores hormonales, aquellos en las que las células cancerosas no contienen receptores de estrógeno y progesterona, tienen peor pronóstico y limitadas opciones de tratamiento. “Dada la heterogeneidad del grupo de tumores de mama hormono negativos, contar con biomarcadores que discriminen mejor el pronóstico de estos pacientes es esencial, y más si estos marcadores permiten elegir el tratamiento más adecuado”, señala Eva González-Suárez, jefa del Grupo de Transformación y Metástasis del CNIO.

El uso del inhibidor denosumab podría tener mayor valor terapéutico en pacientes posmenopáusicas con tumores de mama hormono-negativos y expresión de la proteína RANK.

“La fiabilidad de los resultados es grande”, añade esta investigadora. “Sugieren que hay un grupo de pacientes que se podrían beneficiar del tratamiento con denosumab, y reactivan la opción de abrir ensayos en mama seleccionando a los pacientes”.

El siguiente paso sería por tanto “diseñar un ensayo clínico en pacientes con tumores hormono negativos, que expresen el receptor RANK y en pre y posmenopausia”.

RANK en los diferentes tumores de mama

La proteína RANK se localiza en la membrana de las células y, cuando se une a RANKL, envía señales clave que permiten un correcto desarrollo de la glándula mamaria y la producción de leche. En estudios anteriores, González-Suárez y otros autores demostraron que la inhibición de RANKL con fármacos inhibidores, como el denosumab, podría ser una forma de prevención de la enfermedad.

Posteriormente, González-Suárez y su equipo demostraron que la inhibición farmacológica de la vía RANK/RANKL disminuía recidivas y metástasis en modelos de ratón de cáncer de mama. Los pasos siguientes se han centrado en entender más esta relación entre RANK y los diferentes tipos de tumores de mama humanos, dada la gran heterogeneidad que muestra la enfermedad en pacientes.

"En mi grupo hemos demostrado que también es relevante en el desarrollo de la glándula mamaria: observamos que actúa como mediador de la progesterona, imprescindible para su capacidad de producir leche, pero también en la formación del cáncer de mama".

La proteína RANK se describió inicialmente por su papel en inmunidad. Más tarde se vio que juega un papel clave en el metabolismo óseo: la activación de la vía de RANK es esencial para la diferenciación y la funcionalidad de los osteoclastos, las células encargadas de reabsorber hueso, de ahí que la primera indicación del denosumab sea en osteoporosis y en metástasis ósea. “Este es el papel más ampliamente conocido y terapéuticamente explotado de RANK”, explica González-Suárez. “Posteriormente, en mi grupo hemos demostrado que también es relevante en el desarrollo de la glándula mamaria: observamos que actúa como mediador de la progesterona, imprescindible para su capacidad de producir leche, pero también en la formación del cáncer de mama. Digamos que, para formar un tumor, las células epiteliales de mama tienen que dividirse, pero si bloqueas la vía que es el principal mediador de esa división, puedes prevenir el cáncer de mama”.

"Para formar un tumor, las células epiteliales de mama tienen que dividirse, pero si bloqueas la vía que es el principal mediador de esa división, puedes prevenir el cáncer de mama”.

Más de 2000 muestras de cuatro cohortes

En este nuevo estudio, Marina Ciscar y Eva M. Trinidad, co-primeras autoras del estudio, unieron esfuerzos para determinar el valor terapéutico de la vía RANK en cáncer de mama. Ciscar y otros miembros del equipo de González-Suárez, analizaron estas proteínas en más de 2000 muestras de tumores de mama de cuatro cohortes antiguas, en su mayoría provenientes del equipo de Emad Rakha, en la Universidad de Nottingham, donde siguen a las pacientes desde hace dos décadas, y dos españolas, del Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (Idibell) y del CNIO.

Ciscar y sus colaboradores encontraron que en el 40% de los tumores hormono negativos se expresaba el receptor RANK, y esta expresión se asociaba a peor pronóstico y supervivencia de las pacientes.

Por su parte, Eva M. Trinidad empleó modelos experimentales de ratón a los que implantó un pequeño fragmento de los tumores humanos en el mismo órgano de origen. En estos modelos, la inhibición de RANKL redujo la proliferación y plasticidad de las células tumorales humanas, reguló la inmunidad y el metabolismo del tumor y mejoró la respuesta a la quimioterapia. De esta forma, los investigadores concluyeron que la vía de RANK podría servir como biomarcador y también como diana terapéutica.

Antecedentes

“Este trabajo empieza en 2014, gracias al apoyo de la Fundación Americana de cáncer de mama Susan Komen, y ha continuado a lo largo de estos años apoyado en otras fuentes de financiación, incluyendo nacionales y el Consejo de Investigación Europeo (ERC), y gracias al trabajo en equipo de investigadores de Idibell, CNIO y Nottingham entre otros.

"En el presente trabajo el análisis es mucho más potente y nos ha permitido concluir que, dentro de los tumores que no tienen receptores hormonales, tener o no tener el receptor RANK está asociado al pronóstico de la enfermedad”.

“Esta investigación deriva de observaciones previas donde ya habíamos visto que el receptor se expresa más frecuentemente en tumores sin receptores hormonales. En el presente trabajo el análisis es mucho más potente y nos ha permitido concluir que, dentro de los tumores que no tienen receptores hormonales, tener o no tener el receptor RANK está asociado al pronóstico de la enfermedad”, explica González-Suárez.

Dos grandes ensayos clínicos en fase III, con el objetivo principal de prevenir las metástasis óseas en cáncer de mama, analizaron también si el denosumab ofrecía algún efecto en la supervivencia global de las mujeres. Los resultados fueron contradictorios, pero lo cierto es que “ningún ensayo analizó la expresión del receptor en los pacientes: no han mirado si ese tumor expresa el receptor o no, lo cual es un punto fundamental. Como los resultados de uno de los estudios fueron negativos, se cerró un poco la puerta a hacer ensayos en cáncer de mama con denosumab. Creo que este trabajo reactiva la posibilidad de hacerlos otra vez, seleccionando a las pacientes”, concluye la investigadora.