GSK ha anunciado resultados positivos de un estudio de fase IIa que demuestran que GSK3036656, una nueva clase de agente antituberculoso en investigación con un mecanismo único de inhibición de síntesis de proteínas, fue bien tolerado y mostró una actividad bactericida temprana con una dosis oral diaria muy baja después de 14 días de tratamiento en participantes con tuberculosis pulmonar sensible a los medicamentos. Estos resultados demuestran el potencial de GSK3036656 para ser un futuro componente de tratamientos más simples que podrían ayudar a abordar la epidemia de tuberculosis (TB).

Resumen de datos 

Un resumen de estos datos se presentó el pasado 11 de noviembre en la Conferencia Mundial de la Unión sobre Salud Pulmonar. La epidemia de TB es uno de los mayores retos actuales de salud pública: durante la última década, la TB ha sido la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa en todo el mundo, causando aproximadamente 1,5 millones de muertes al año. A principios de este año, GSK se comprometió a invertir más de 1.100 millones de euros durante la próxima década para acelerar la I+D en enfermedades infecciosas, incluida la tuberculosis, que afectan de manera desproporcionada a los países de bajos ingresos.

“Los tratamientos actuales para la TB pueden ser complicados, de larga duración y tener efectos secundarios graves que afectan significativamente a la vida de los pacientes que viven con TB en todo el mundo".

David Barros-Aguirre, head of Global Health Medicines R&D y director del centro de I+D de Salud Global de GSK en España, ha afirmado: “Los tratamientos actuales para la TB pueden ser complicados, de larga duración y tener efectos secundarios graves que afectan significativamente a la vida de los pacientes que viven con TB en todo el mundo. Estos esperanzadores datos proporcionan una buena base para investigar GSK3036656 en diferentes combinaciones en estudios de fase IIb/c, con el objetivo de contribuir a identificar regímenes de tratamiento más cortos, simples y mejor tolerados para pacientes con TB”.

"Estos esperanzadores datos proporcionan una buena base para investigar GSK3036656 en diferentes combinaciones en estudios de fase IIb/c, con el objetivo de contribuir a identificar regímenes de tratamiento más cortos, simples y mejor tolerados para pacientes con TB”.

La actividad antibacteriana se ha demostrado tanto en términos de reducción del número de bacterias tuberculosas viables que pueden multiplicarse (unidades formadoras de colonias – CFU, por sus siglas en inglés) como de aumento en el tiempo para detectar el crecimiento bacteriano en el cultivo (tiempo hasta la positividad – TTP, por sus siglas en inglés). Además, las imágenes PET CT (tomografía por emisión de positrones – tomografía computada) de los pulmones mostraron una reducción de la enfermedad por tuberculosis durante 14 días en todos los participantes a los que se les administró 30 mg de GSK3036656.

“Los datos muestran que GSK3036656 es un nuevo potencial antibiótico para la tuberculosis que se puede usar en dosis diarias muy bajas. Esto puede ayudar a reducir los efectos secundarios y es una característica importante para cualquier nuevo medicamento contra la TB".

El profesor Andreas Diacon, chief Scientific Officer de TASK, añade: “Los datos muestran que GSK3036656 es un nuevo potencial antibiótico para la tuberculosis que se puede usar en dosis diarias muy bajas. Esto puede ayudar a reducir los efectos secundarios y es una característica importante para cualquier nuevo medicamento contra la TB. GSK3036656 pertenece a una clase de antibióticos completamente nueva que hace que la posibilidad de resistencia al medicamento sea muy baja. Los próximos pasos serán evaluar GSK3036656 en tratamiento de combinación más cortos y que sean mejor toleradas que las actuales con otros agentes nuevos para iniciar una nueva era en el tratamiento de la TB”.

"GSK3036656 pertenece a una clase de antibióticos completamente nueva que hace que la posibilidad de resistencia al medicamento sea muy baja".

El agente antituberculoso en investigación se estudiará en ensayos de fase IIb/c en diferentes regímenes farmacológicos con otros compuestos para identificar los componentes más apropiados para complementar su acción antituberculosa y la duración óptima del régimen de tratamiento. El objetivo es identificar un régimen apropiado que contenga GSK3036656 con suficiente tolerabilidad, eficacia y corta duración para avanzar a la fase III con una alta probabilidad de éxito. Estos estudios innovadores se llevarán a cabo en colaboración con socios de la industria y grupos académicos, y serán cofinanciados por el programa IMI2 de la Unión Europea.

"Los próximos pasos serán evaluar GSK3036656 en tratamiento de combinación más cortos y que sean mejor toleradas que las actuales con otros agentes nuevos para iniciar una nueva era en el tratamiento de la TB”.

GSK trabaja en colaboración para desarrollar nuevos medicamentos y vacunas frente a la TB, enfocando sus esfuerzos en la investigación y el desarrollo temprano, y asociándose con organizaciones y financiadores líderes en el mundo en las últimas fases de desarrollo, la producción y el acceso para maximizar el impacto para los pacientes.

Sobre el ensayo

El estudio 2012-14 fue un ensayo abierto de fase IIa de centro único para investigar la actividad bactericida temprana (EBA, por sus siglas en inglés), la seguridad y la tolerabilidad de GSK3036656 en personas con tuberculosis pulmonar sensible a los medicamentos. El estudio tuvo cuatro cohortes, con 12 a 20 participantes en cada cohorte. Los participantes fueron divididos aleatoriamente en una proporción de 3:1 para recibir GSK3036656 en dosis de 1 mg, 5 mg, 15 mg y 30 mg o el régimen de tratamiento estándar para la TB sensible a los medicamentos (es decir, Rifafour e-275 o equivalente alternativo genérico), respectivamente.

Un resultado secundario clave fue la tasa de cambio en el tiempo hasta la positividad del cultivo de esputo durante el período de tiempo inicial hasta el día 14.

El criterio principal de valoración fue determinar la tasa de cambio en unidades formadoras de colonias log10 (CFU, por sus siglas en inglés) por ml de muestras de esputo respiratorio directo durante el período inicial hasta el día 14 (EBA CFU0-14). Un resultado secundario clave fue la tasa de cambio en el tiempo hasta la positividad del cultivo de esputo (EBA TTP) durante el período de tiempo inicial hasta el día 14 (EBA TTP0-14).

Las dosis de GSK3036656 de 5 a 30 mg mostraron actividad bactericida como lo demuestran ambos criterios de valoración después de 14 días. GSK3036656 30 mg tuvo la mayor actividad bactericida:

• Una disminución de CFU de -0,138 log10CFU/ml (IC del 95 %: -0,167, -0,109).
• Un aumento en TTP de 0,22 log10CFU/ml (IC del 95 %: 0,019, 0,024).

En general, GSK3036656 fue bien tolerado sin efectos adversos graves identificados en el estudio. El porcentaje de participantes reportados con efectos adversos fue similar entre el tratamiento estándar actual (SoC) y GSK3036656. No se observaron grandes diferencias entre GSK3036656 y SoC ni desviaciones relacionadas con la dosis de GSK3036656 empleadas.  

El ensayo se realizó como parte del proyecto anTBiotic, un consorcio formado por GSK Global Health Medicines R&D (España), la Universidad de Tromsø (Noruega), Forschungszentrum Borstel (Alemania), la Universidad de Ciudad del Cabo (Sudáfrica) y la Fundación TASK (Sudáfrica). El proyecto ha recibido financiación del programa de investigación e innovación Horizonte 2020 de la Unión Europea en virtud del acuerdo de subvención n.º 733079.

Datos de la tuberculosis

La tuberculosis es la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa en todo el mundo, aparte de la COVID-19, y causa aproximadamente 1,5 millones de muertes al año. Está causada por una bacteria llamada Mycobacterium tuberculosis y afecta principalmente a los pulmones, aunque puede afectar a cualquier parte del organismo.

Las opciones de tratamiento actuales a menudo son inadecuadas para los pacientes con TB: los tratamientos largos y complicados con efectos secundarios graves hacen que muchas personas tengan dificultades para seguir el curso completo. Como resultado, las bacterias están desarrollando resistencia a los medicamentos existentes, lo que hace que el tratamiento sea menos efectivo. Se necesitan con urgencia nuevos tratamientos: la ambición es encontrar tratamientos más cortos, más simples y mejor tolerados para la TB para reducir el impacto en los pacientes y aumentar la adherencia al tratamiento, evitando así una mayor selección de cepas resistentes.

La tuberculosis es la principal causa de muerte por enfermedad infecciosa en todo el mundo, aparte de la COVID-19, y causa aproximadamente 1,5 millones de muertes al año.

Sin embargo, el desarrollo de nuevos regímenes de tratamiento de la TB es un desafío, ya que involucra una combinación de más de tres compuestos diferentes, a menudo de múltiples compañías. Se requiere un enfoque colaborativo para garantizar que los investigadores puedan acceder a los compuestos en una etapa temprana de desarrollo y así entender cómo funcionan en combinación.

GSK3036656

GSK3036656 es un agente antituberculoso en investigación con un mecanismo de acción único que se está desarrollando para el tratamiento de la tuberculosis como parte de un futuro régimen de tratamiento en combinación. Suprime la síntesis de proteínas en Mycobacterium tuberculosis (Mtb) al inhibir la enzima leucil t-ARN sintetasa (LeuRS).

Los modelos animales de infección de TB han demostrado el potencial de GSK3036656 in vivo.

GSK3036656 ha demostrado actividad no solo contra cepas de laboratorio de Mtb, sino también contra una selección de aislados clínicos de TB sensible a medicamentos (DS-TB), TB multirresistente a fármacos (MDR-TB) y TB extremadamente resistente a fármacos (XDR-TB). Los modelos animales de infección de TB han demostrado el potencial de GSK3036656 in vivo.

El compuesto es el resultado de una colaboración entre GSK y Anacor Pharmaceuticals que condujo a la identificación de GSK3036656 como un agente antimicobacteriano selectivo que es inactivo frente a otros patógenos respiratorios.